首例猪心移植患者去世｜猪心跳动两个月，他经历了什么？

2022-03-11 09:35:36 来源：科普中国

美国马里兰大学医学中心昨日宣布，全球首名接受猪心脏移植手术的患者 David Bennett 已经死亡。

图片来源：Twitter@UMMC

医学中心并没有透露具体死因，只提到了 Bennett 在几天前病情突然恶化，他拒绝了积极的抢救，和家人通话后于周二安静地离开人世。

Bennett 先生完成猪心脏移植的新闻仿佛就发生在昨天。第一次：猪心移植到了人身上！从移植，到死亡，还不到两个月。

两个月的生命，在漫长的岁月面前显得很短暂。费时费力的手术，并没有一个让世人震惊的生命延续，是猪心脏手术移植人类失败了吗？

纵观历史，这是一次伟大的成功

具体死因未公布，但有较大的概率是死于移植术后排斥反应。「猪心移植」新闻报道之后，在专业人士看来，就有后续排斥反应的隐忧。

猪心脏针对超急性排斥反应和猪基因组中潜伏的病毒进行了基因敲除，同时导入了部分人类基因。但是引起急性免疫排斥和慢性排斥反应的基因靶点尚未做处理。所以发生器官排斥是理论上的必然，只是时间问题。

结果也确实如预想中那样并不美好，但当我们回顾历史，就不难发现这次基因编辑猪心脏移植手术的巨大进步。

Baby Fae

图片来源：Time

1984 年 10 月 14 日早上 6 点 55 分，Fae 女婴出生。但是这个可怜的孩子却患有严重的先天性心脏病，在当时别无他法。为了尝试挽救生命，医生和她的父母决定尝试为她移植一颗狒狒的心脏。

这个想法看似疯狂，但确实有一定的理论依据。狒狒的心脏和新生儿心脏大小接近，功率和能耗更接近患者需求。而且新生儿免疫系统尚不完善，可能会对异种生物的心脏有更好的耐受性。

10 月 26 日，手术完成，一颗狒狒的心脏取代了她自己衰竭的心脏。这一新闻当时在全球引起高度关注，Fae 女婴与病魔斗争的每一天都在被争相报道。术后两周时，她已经创造了异种动物心脏人体移植的存活记录。一切似乎都很顺利。

然而，排斥反应还是突如其来发生了。更大剂量的免疫抑制剂让心脏勉强活了下来，却摧毁了孩子稚嫩的肾脏，最终肾衰竭加上免疫排斥，Fae 女婴的生命定格在术后第 21 天。

从 21 天，到 2 个月，从相对免疫排斥小的新生儿，到免疫成熟的成年人，人类在异种器官移植方面，已经取得了艰难的进步。

是 Bennett 唯一的生命挽救手段

猪心脏移植，很可能是 Bennett 的唯一机会。

在同意接受移植手术之前，他已经充分了解了手术的风险。在接受手术前的六个多星期，他因为危及生命的心律失常入院，只能通过体外膜氧合(ECMO)的心肺搭桥机维持生命。除了不在常规的移植等待名单上，他还因严重心律失常被认为不符合使用人工心脏泵的条件。

可以救命的人工心脏泵也用不了

图片来源：mdpi.com

他的原装心脏已经几乎没有功能，而且已经完全没有了生理性心脏节律，甚至需要使用 ECMO 进行人工氧合。

要么一辈子连接在 ECMO 上，要么就是接受猪心脏移植。

抛开花费不谈，ECMO 本身使用时间长了也可能出现凶险的感染、凝血功能紊乱。

在充分了解了这些以后，他自己也说：要么死，要么做（猪心脏）移植。这是「黑暗中的一枪」。

多出的这两个月生命，虽然没有回到家中，但 Bennett 先生有了与家人交流的时光，可以下地走路，与家人一起吃饭，还愉快的观看了超级碗直播。

术后恢复中的 Bennett 和他的医生

图片来源：dicardiology.com

对于他来说，这个不得不的选择或许减少了生命的遗憾。

猪心脏移植，凝结着人类的不懈努力

虽然选择是不得不进行的，但猪心脏移植在今天并不是草率的，与 40 年前的勇敢尝试比起来，背后有了更深的理论基础和技术进步。

基因编辑，是让猪心脏等异种器官移植得以成功的基础。

通过基因编辑，可以让猪心脏更加「接近」于人类心脏，以避开尽可能多的排斥反应，顺利长期存活下来。

第一步，敲除超急性排斥靶点。

跟进目前披露的一些信息来看，这颗基因编辑的猪心脏应该至少敲除了 α-gal（α-半乳糖苷酶）基因，这是引起超急性排斥反应的重要靶点。

其他有可能敲除的还包括 CMAH 基因、β4GalNT2 基因、ASGR1基因等，它们所表达的蛋白，可能迅速被受体的免疫细胞识别并攻击，引起反应危及受体生命。

第二步，敲除潜伏的病毒相关基因。

比如猪内源性逆转录病毒（PERV）类似于 HIV 病毒，它会将自己的遗传信息转化为 DNA，整合到受体的基因中，实现永久性的潜伏。一旦条件允许，这段基因就会开始转录、翻译，最后包装成成品病毒，感染受体使其患病。跟 HIV 感染一样无法完全治愈。

感谢杨璐菡博士的工作，自 2015 年起通过「基因剪刀」，CRISPR-Cas 9 技术可以越来越成熟、完全地剪掉猪基因中的前病毒。

毕业于北京大学的「基因剪刀手」杨璐菡博士

图片来源：中国青年报

第三步，引入部分人类基因。

一些人类基因也可以导入基因编辑动物的基因组中，例如人 CD55 、人 CD59，这两个都是重要的人补体抑制因子，这种因子可以理解为天然的抑制免疫调节剂，可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生，保护异种移植组织器官。

以上就是目前已经成熟并且披露过的用于异种器官移植的技术进步。

不过，排斥反应除了超急性，还有急性和慢性，其中急性主要是人类同种器官移植排斥反应相关的 ABO 血型和 HLA 复合体介导的，要解决这些，涉及到的基因位点就更多了，并且还有不确定性。

这次的猪心脏移植是不是用到了其他基因编辑技术还有待后续公布。

不可否认的是，这次尝试，又朝着实用化基因编辑动物器官人体移植的目标，跨进了一大步，我们这一代人大概率是要见证这个技术实现实用化的。

只是我们还要对这种进步抱有审慎的态度，等待很多技术细节的公布，比如最重要的几点：

患者直接死因是什么？感染？排斥？药物引起的器官衰竭？

编辑的基因都有哪些？分别负责什么功能？

患者机体对异种器官的免疫攻击有多严重？

这些谜题解开将寄希望于几个月后学术期刊上的严肃报道。或许会有尸检、心脏组织切片检查、免疫学检查和详细的病史信息。搞清楚了它们，才能知道这一步到底向前迈了多远。

不止猪心脏移植这一招

选择猪心脏进行移植，归根结底是为了解决供体器官不足的情况。除了目前试验性的这基因编辑猪心脏之外，还有哪些方法呢？

一、嵌合体动物技术

嵌合体动物技术，即所谓的「奇美拉」。

与对猪的多种基因进行编辑，取得基因编辑的猪器官不同，奇美拉的大体思路是对猪的受精卵进行基因编辑，使其无法长出某个器官，然后在早期胚胎阶段导入人的干细胞，最后由人干细胞在猪的胚胎内发育出人的器官用于移植。

这个技术路线最大的阻碍是医学伦理。

小鼠/大鼠嵌合体胚胎

图片来源：Juan Carlos Izpisua

有科学家担心，万一某部分人体细胞发育成嵌合体的大脑，那么嵌合体会不会有人的意识？未来应该被看作是动物，还是人？如果在这个伦理问题上管控太松，未来可能会有我们无法预知的，更加棘手的伦理问题。

斯坦福大学进行的人羊嵌合体胚胎也仅仅维持了 28 天，胚胎就被销毁了，即便这个羊胚胎内只有不足万分之一的细胞是人类细胞。

二、组织工程/生物 3D 打印

组织工程技术简言之，就是用合成或者处理过的生物材料作为支架，然后将种子细胞接种到支架上，使之形成一种类似于生物组织的复合体，用来修复组织或器官的缺损。

而生物 3D 打印则是组织工程技术的进阶版本。

将具有流动性的材料和种子细胞充分混合后，直接按照器官的空间结构打印成具有功能的模拟器官或者组织。

目前已经实现了肾脏、心脏、气管、皮肤的生物 3D 打印，但这些人造器官的功能、微观尺度的结构不能完全满意，还有很远的路要走。

石墨烯 3D 打印组织示意图

图片来源：dovepress.com

还有一种特殊的组织工程，就是用脱细胞器官接种种子细胞后形成器官。

比如一位患者需要心脏移植，但难以配型。则可以用不符合移植条件的人类或猪心脏进行脱细胞处理，然后用患者干细胞扩增后加入脱细胞器官，最终使其重新成为有功能的器官。但是目前这种技术仅能够用于小鼠、兔子大小的动物。因为人的心脏实在是太过于巨大，组织工程器官的供氧很成问题。

致敬探索者

2020 年，中国器官移植发展基金会理事长黄洁夫曾公开表示，每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有 30 万人，而每年器官移植数量仅约 2 万例，移植的缺口很大。

「器官移植目前是挽救终末期器官衰竭患者的重要医疗手段，但没有捐献就没有移植。」

器官移植的供体缺乏问题在全球范围内都是非常严峻的，开发同种器官移植的替代技术可以说是绝境中的无奈。

然而我们是这样一群古人类的后代：当面临绝境时，他们选择孤注一掷向命运发起挑战，而不是温和地走入那良夜，如同待宰的羔羊。这种不屈不挠的勇气和善于改造世界的智慧在我们的基因里奔流不息。

正如阿波罗登月计划的奠基人肯尼迪曾经说过的：

We choose to go to the moon in this decade and do the other things, not because they are easy, but because they are hard.

请记住 Fae 女婴，也请记住 David Bennett。猪心在他身体里跳动的两个月，也是他为全人类活的两个月。

我们熟悉迈出了一小步的阿姆斯特朗，也应该记得探索道路上的科马洛夫和挑战者号航天飞机。

向所有探索者致敬！

为何“二师兄”被选中

按照常理，在物种、生理解剖等方面和人类非常相似的猩猩、狒狒等灵长目动物，才应该是异体移植的首选，但为何这次医学中心选择偶蹄目的猪做研究，对此科学家们给出的答案有三：

其一，作为人类“远房亲戚”的猩猩和狒狒等灵长类动物，其体内携带的一些病毒更容易传染给人类，而且将灵长类动物的器官移植到人体后，很有可能会产生1+1>2的效果，病毒在人体内会“升级”为杀伤力更强的病毒。

亲缘关系越近，物种间传染疾病的风险就越高。图为狒狒。|图虫创意

其二，从食性、代谢水平、体温和心率方面考虑，猪和人类的特征更接近。同时猪心与人类心脏的大小、管道分布和动力输出类似。而且，猪被选中异种移植由来已久。目前，猪心脏瓣膜、猪胰腺细胞都已成功进入人体。猪皮也被用作烧伤患者的临时移植物。

最后，像猩猩和狒狒这样的灵长类动物培养一代需要的时间过长，平均10年一代，且通常是一胎一仔，饲养成本和存活成本较高。猪则不同，猪是一生一窝，而且一年就能长熟，更加适合定向育种和大规模繁殖。

为什么选择异种移植？

通常我们所熟悉的器官移植，都是同种异体移植，也就是说将人类捐献者的器官移植到有需要的人身上。但根据世界卫生组织（WHO）的数据，这种方式每年全球仅能满足不到10%的器官移植需求。

以中美两国为例，中国目前登记在册的需要器官移植人数大概为30万，但每年只有约1.6万个器官能够被成功移植。而在美国器官移植率约为20:1，平均每天就有10人因为等不到合适的移植器官而死。所以，移植器官短缺让科学家产生了异种移植的大胆想法。

从字面理解来看，异种移植就是将非人类的动物的活细胞、组织或器官移植或灌注到人体内。但是，这项跨越物种的技术存在巨大的障碍：人体免疫系统可能对外来的组织或者器官产生排斥反应，甚至带来致命的后果。

医生准备移植猪心脏。这种手术在全世界还是第一次。这是一项巨大的挑战。|马里兰大学医学院

如何应对排异反应

本来同种异体器官移植就存在排异反应，而异种移植产生的排异反应，只会更令人担心。

所以在此次手术中，为了抑制排斥反应，避免患者的免疫系统去攻击来自猪的心脏，科学家对猪进行了基因改造：

他们敲掉了猪的4个基因，其中3个基因的表达产物会引发免疫排斥，在敲掉这些基因后，排斥反应可能就会减弱。另外1个被敲掉的基因是负责控制猪和猪体内器官生长的基因，避免心脏长得太大。在“去除糟粕”的同时，科学家也为猪插入了6个来自人类的基因，用以避免猪心脏在人体里发生凝血，降低排斥的风险。

移植用的基因编辑小猪。|statnews

移植后的前48小时，被称为超急性排斥期，被移植的器官可能会发生缺血或坏死。可喜的是，接受移植的患者安全度过了这“夺命”的48小时。尽管他依然用ECMO设备维持着心肺功能，但被移植的猪心脏已经开始正常跳动，医疗团队会帮助患者逐渐脱离辅助机器。

而顺利度过超急性排斥期的患者，还会面临在移植后数天至数周内，可能会发生的更为复杂和严重的细胞性移植物排斥反应。免疫系统会全家出动攻击“外来的不速之客”。不过，随着基因工程领域的发展，科学家正在一步步攻克异种移植的免疫排斥问题。

为何会选择这种高风险操作?

接受猪心移植的患者，其原装心脏在术前已经无法为全身泵出足够的血液，仅靠一台ECMO设备来维持心肺功能。严重的心力衰竭与心律不齐，令患者失去了接受人体器官移植手术的资格。对他来说，活下去的唯一选择就是接受结果不可预测的猪心脏移植的实验性疗法。

但目前异种器官移植技术还没有获得许可投入适用，不过美国食品和药品管理局（FDA）的“同情使用”条款给了患者搏一搏的机会。当患者面临严重或危及生命的医疗状况，且仅有实验性疗法这一种选择的时候，就可以申请执行这一条款，开展实验性疗法。此次的患者在2021年12月31日拿到了FDA的特别许可，抓住了异种移植的机会。

完成手术的团队。手术于当地时间1月7日在马里兰州医学院进行。|马里兰大学医学院

目前，这场心脏移植手术过去了一周多时间，由于新的心脏效果相当好，在第5天时患者已经可以自主呼吸，甚至可以轻声说话了。这让主治医生非常满意。

不过，后续患者是否会产生排斥反应、移植的心脏是否能长期正常运行，仍需要时间给出答案。这项技术距离在临床上推广还有较长一段路要走。但在2022年伊始，这样的一项开创性手术，依旧给那些在煎熬中等待器官移植的患者带去了希望。

参考文献：

[1] https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

[2] https://www.umms.org/ummc/news/2022/first-successful-transplant-of-porcine-heart-into-adult-human-heart.

[3] https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

[4]https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[5] Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020;10:3060.

[6] Platt JL, Piedrahita JA, Cascalho M. Clinical xenotransplantation of the heart: At the watershed. J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):758-760.

[7] Reichart B, Längin M, Radan J, et al. Pig-to-non-human primate heart transplantation: The final step toward clinical xenotransplantation? J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):751-757.

[8] Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotransplantation-the current status and prospects. Br Med Bull. 2018;125(1):5-14.

[9] https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10] https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11] https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

综合来源：新华社、中国青年报、澎湃新闻等

关键词：器官移植排斥反应心脏移植