焦点速递！作为大脑“保镖”的血脑屏障，居然会阻止脑部疾病的治疗？

2022-11-29 08:48:12 来源：科普中国

出品：科普中国

作者：denovo

监制：中国科普博览

(资料图片仅供参考)

是什么保护我们大脑中脆弱的神经细胞免受毒素和病原体的侵害，充当大脑正常运作的“保镖”，但当大脑患有疾病的时候，又成了阻碍治疗药物进入的“敌人”？它就是“血脑屏障”。

“血脑屏障”为啥是大脑的“保镖”？

血脑屏障是指大脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障。

（图片来源：veer）

简单来说，大脑中有数百亿个神经元在维持着人体的正常运作，然而这些神经元非常脆弱，需要一个非常稳定的严格控制的内环境。血脑屏障就是这样一个处于大脑和血液之间的保护系统，它的主要任务就是阻挡异物（微生物、毒素、炎症因子和抗体等）由血液循环进入大脑，使大脑尽可能少受甚至不受外周血液中有害物质的侵害，保持脑组织内部环境的稳定，充当保护大脑的“安全卫士”。

发现血脑屏障的历史要追溯到1885年，德国科学家Paul Ehrlich在研究如何用染料给不同的组织和器官染色时意外地发现，当把一种叫作台盼蓝的染料通过静脉注射后，小鼠全身的组织和器官都变成了蓝色，唯独脑和脊髓没有变色。当时他将其简单地归因于大脑的吸收力不够。

Paul Ehrlich

（图片来源：wikipedia）

而在1913年，他的学生Edwin Goldmann做了另外一项实验，直接将染料注射进了动物大脑的脑脊液中，结果发现只有脑组织被染色，而身体其他部分没有变色。由此证明，在大脑和其他组织之间确实存在着一种生理性屏障。

直到20世纪60年代，在电子显微镜的帮助下，研究者们才正式确认了血脑屏障的物理结构。

图(i)显示的就是由脑血管内皮细胞之间紧密连接而形成的血脑屏障

（图片来源：wikipedia）

血脑屏障主要由毛细血管内皮细胞、内皮细胞紧密连接、星形细胞、神经胶质细胞和基膜组成，其中毛细血管内皮细胞和内皮细胞间紧密连接是血脑屏障的基本结构。

血脑屏障之所以能使物质无法轻易进入脑组织，主要是毛细血管内皮细胞所起的作用。与外周组织器官中的内皮细胞不同，脑内的毛细血管内皮细胞有着连续的紧密连接、胞饮作用活力低、不存在开孔等特点，并且周围还环绕着基膜、细胞外基质、周边细胞及星形胶质细胞足突，从而进一步调控其渗透性。星形胶质细胞的突起末端膨大形成脚板，覆盖内皮细胞表面积的90%，并能释放化学因子和信号参与调控脑内毛细血管内皮细胞，即血脑屏障的渗透性。

内皮细胞（Endothelium）是血浆（Blood）和脑细胞（smooth muscle cells）之间的屏障，星形胶质细胞（astrocytes）的突起末端膨大形成脚板，能够调节血脑屏障的渗透压。

（图片来源：wikipedia）

血脑屏障：做“保镖”就要尽职尽责

大脑作为人体最复杂且最重要的器官，需要严格稳定的内环境来维持正常运作，血脑屏障就在其中发挥了“看门”的作用，是血液和中枢神经系统之间的具有高度选择性的生理性屏障。

在正常生理情况下，血脑屏障仅允许气体分子及相对分子质量小于400～600的脂溶性小分子通过。目前已知的跨越血脑屏障转运的机制主要包括以下几种：

(1)水溶性小分子及其他生命活动所必需的营养类物质，如氨基酸、葡萄糖等通过转运受体穿越血脑屏障；

(2)多肽或蛋白类物质可以通过吸附介导转运、受体介导转运或载体介导转运等途径实现跨血脑屏障转运；

(3)小分子量脂溶性物质可经被动扩散途径跨血脑屏障转运进入脑内。

除了这些物质以外，血脑屏障严格控制其他物质的进入，保护大脑免受血液中存在的诱发疾病的病原体和毒素、药物等有害异物的损伤，另外还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外，从而保持脑的内环境稳定，使中枢神经系统能够有效地执行功能，最大限度地保护脑组织的安全。

（图片来源：veer）

研究表明，血脑屏障促进的神经保护对大脑的健康和功能至关重要。血脑屏障的存在，使脑细胞的自稳态得到加强，提高了脑组织对外界环境变化的抵抗力，增强了机体的适应能力。如青霉素等抗生素类药物对脑组织有腐蚀作用，而血脑屏障起到了阻止该类药物入脑的作用，因而保全了脑的结构和机能。

血脑屏障结构和功能的完整性与多种神经系统疾病的进程密切相关，血脑屏障的失调可导致严重的神经系统疾病，包括多发性硬化、感染和由于血液供应不足而引起的缺血。如果血脑屏障出现损伤，一些原本不能进入大脑的有害物质会进入大脑，进而对大脑造成损伤，还有可能引发疾病。

例如，多发性硬化症是一种中枢神经系统的炎症性自身免疫性疾病，T细胞在多发性硬化症的发炎反应中扮演重要角色。平时中枢神经系统会受到血脑屏障保护，一旦这层屏障受到破坏，T细胞就会进到中枢神经，将髓鞘视为外来物进行攻击。

髓鞘遭受攻击后会诱发免疫反应的产生，使免疫细胞释放细胞激素和抗体，扩大发炎反应，持续扩大的发炎反应可能会导致血脑屏障的瓦解，进而出现一系列神经受损的现象，导致髓鞘损伤，神经元慢慢地永久丧失功能。患者一般会视力模糊、四肢无力、疼痛、排尿不畅、行走不稳和疲劳等，直至瘫痪、无法行走。

髓鞘（Myelin sheath）

（图片来源：wikipedia）

负责是真负责，碍事也是真碍事

血脑屏障是人脑的一个重要的自我保护机制，但它同时又阻碍了许多用于治疗和诊断的化学药物被运送到中枢神经系统。

大多数脑部疾病，从原发性脑肿瘤等罕见但致命的疾病，到脑转移瘤、多发性硬化症、中风、帕金森症或阿尔茨海默病（老年痴呆症）等主要公共健康问题，一直以来都缺乏有效的治疗手段，严重威胁着人类的生命健康。

因此，如何穿透血脑屏障、将诊断或治疗性化合物递送到大脑被公认为是神经系统疾病治疗中最主要的技术障碍。

（图片来源：veer）

基本上全部的大分子药物，包括多肽、重组蛋白、单克隆抗体、基于RNA干扰技术的药物、基因治疗相关的药物等都无法穿越血脑屏障，且超过98％的小分子药物也无法穿过血脑屏障。在药物化学百科(Comprehensive Medicinal Chemistry)数据库中有超过7000种药物，其中仅有5％用于治疗中枢神经系统疾病，而这些治疗药物也仅限于治疗忧郁症、精神分裂症、失眠症等病症，极大地阻碍了脑部疾病药物疗法和免疫疗法的发展。

近年来科学家们通过持续不断的努力，相继开发出了多种能够穿过大脑血脑屏障的新方法来为治疗脑疾病：

（1）可植入超声装置帮助化疗药物通过血脑屏障到达肿瘤

这种超声装置的工作原理是将装置植入病人头骨，装置开启之后超声波会引起微泡振动，可短暂打开血脑屏障，从而帮助化疗药物到达肿瘤部位。患者每次化疗前需开启超声装置，低强度超声两分钟就足以打开血脑屏障约6小时，随后对患者注射化疗药物卡铂。

（2）抗体/抗体片段帮助大分子突破血脑屏障

卡铂作为一种用于治疗多种癌症的药物，由于不能自由透过血脑屏障而在脑肿瘤部位分布的浓度很低，导致治疗效果很差。研究发现，利用超声装置打开血脑屏障后，卡铂到达脑肿瘤部位的药物浓度可增加5~7倍。

一些特定的大分子，能够通过结合血脑屏障上的特定受体，被运送到大脑内。这个发现给科学家们带来了启发——如果把一些抗体/抗体片段连接到具有治疗潜力的大分子上，这些抗体/抗体片段又恰好能结合血脑屏障上的特定受体，是否就能实现把这些大分子送入大脑内呢？

科学家们使用了抗体的Fc片段，并不断诱导它们发生突变，直到它们能结合血脑屏障上的“运铁蛋白受体”，然后将靶向BACE1的Fab片段与Fc片段连在一起进行测试，发现在小鼠和猴子体内，这些新设计的融合蛋白能够有效突破血脑屏障的阻碍，并减少这些动物大脑里的β-淀粉样蛋白水平。

（3）纳米载体帮助大分子突破血脑屏障

纳米载体的小尺寸造成的“纳米效应”,使其可以通过正常的内吞作用内化到大多数细胞(包括脑毛细血管内皮细胞)中，因而被广泛用于多种脑部疾病治疗的研究。常见的纳米载体包括纳米粒、脂质体和胶束等,药物可以通过溶解、包埋、吸附、封装或共价连接到纳米材料上。

近期，中国科学家设计开发了一种经过工程化改造的外泌体，可以装载化疗药物穿透血脑屏障，并可同时靶向作用于血脑屏障的内皮细胞表面和脑内胶质瘤细胞。

结语

血脑屏障是大脑最忠诚的“守护卫士”，但当大脑不幸患疾的时候，它又成了阻碍治疗的强硬“拦路虎”。相信随着科技的发展，未来针对血脑屏障的研究会更加深入，为解决脑部疾病、守护生命健康带来新的曙光。

参考文献

【1】Daneman R, Prat A. The blood-brain barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015 Jan 5;7(1):a020412.

【2】Andreone, Benjamin J., Baptiste Lacoste, and Chenghua Gu. “Neuronal and Vascular Interactions.” Annual Review of Neuroscience 38 (July 8, 2015): 25–46.

【3】Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. October 2008, 372 (9648): 1502–17.

【4】AgrawalM, Ajazuddin, TripathiDK, et al. Recent advancements in liposomes targeting strategies to cross blood-brain barrier (BBB) for the treatment of Alzheimer′s disease[J]. J Control Release, 2017，260:61-77.

【5】Pardridge W M. Blood-brain barrier drug targeting: the future of brain drug development[J]. Mol Interv，2003，3（2）：90-105.

【6】Wolburg H，Lippoldt A. Tight junctions of the blood-brain barrier: development，composition and regulation [J]. Vascul Pharmacol，2002，38（6）：323-337.

【7】A. Carpentier, M. Canney, A. Vignot, V. Reina, K. Beccaria, C. Horodyckid, C.Karachi, D. Leclercq, C. Lafon, J.-Y. Chapelon, et al., Clinical trial of blood-brain barrier disruption by pulsed ultrasound, Sci. Transl. Med. 8 (343) (2016) 343.

【8】Boyé, K., Geraldo, L.H., Furtado, J. et al. Endothelial Unc5B controls blood-brain barrier integrity. Nat Commun 13, 1169 (2022).

【9】Mihalis S. Kariolis et al., Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys, Sci. Transl. Med. 12 (2020)

【10】Furtado, D.，Bjornmalm, M. Ayton, S. et al. Overcoming the Blood-Brain Barrier: The Role of Nanomaterials in Treating Neurological Diseases. Adv. Mater. 2018,30 (46).

（注：文中拉丁文部分应为斜体。）

关键词：血脑屏障内皮细胞毛细血管内皮