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重点聚焦!大分子药是这样生产出来的……

来源：科普中国

药品分为“大分子”和“小分子”，目前北京也具备了大分子药规模生产的能力。大分子药是怎么生产出来的？对国内CDMO行业有什么影响？


(相关资料图)

撰文/记者 赵天宇

通过设备调节的车间内，常年保持在18-25度恒温。机器中，被“复苏”的细胞在培养基中分裂生长，在培养到一定规模后，他们的蛋白将被提取，之后制成各种剂型的生物药剂。在北京东南六环，这样的生产线还有十几条，包括大分子药在内的各种创新药品，正以这样的方式被开发、生产，从亦庄走向全国乃至全世界……

▲北京亦昭生物医药中试研发生产基地下游纯化车间 来源：昭衍生物

日前，位于北京经济技术开发区的北京亦昭生物医药中试研发生产基地（以下简称基地）正式竣工投产，首批10条2000L规模原液生产线已投入使用。预计园区全部达产后，将具备十万升规模的生产能力，成为国内单园生产能力最大的生物药CDMO服务基地之一。这将为北京，乃至本土创新药研发生产注入更多活力。

大分子药研发生产成关键

CDMO，是英文Contract Development and Manufacturing Organization的简称，即合同研发与生产业务，是一种全新的外包形态，服务对象是医药企业以及生物技术公司的产品，CDMO可分为大分子CDMO和小分子CDMO两大类：其中大分子CDMO主要服务于生物药的研发与生产，小分子CDMO主要服务于化学药物的研发与生产。

药物按照成分的不同，主要分为大分子生物药与小分子化学药两类：小分子化学药是化学合成的活性物质小分子，凭借其小巧的结构与化学组成，小分子一般可轻易穿透细胞膜，几乎可达体内的任意目标，当前临床上使用的大部分药物都是小分子药物。

例如以阿司匹林为首的化学合成类药物、以可松为代表的激素类药物和特定用途抗病毒药物拉米夫定、阿德福韦酯（抗乙肝）等。

▲上游 Cytiva 2000L一次性生物反应器 来源：昭衍生物

随着生命科学与生物技术的快速发展，人们对细胞基因有了更加深刻的认识，因此诞生了利用现代生物技术方法生产的生物大分子药物，也叫大分子药、生物药。大分子药被广泛用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病和代谢性疾病等多种疾病，例如治疗肿瘤的靶向药PD-1，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼、厄洛替尼等。

大分子药与小分子药最显著的区别是分子量：传统化学药大都为小分子，通常分子量<1000Da（道尔顿是原子质量单位），如阿司匹林的分子量为180Da；而大分子药大多由蛋白质构成，其分子量巨大，通常>5000Da。蛋白质空间结构复杂，以单抗药物为例，其分子量已经达到了150-160kDa，犹如自行车与飞机复杂性的量级差别。

根据相关数据统计，目前全球最畅销的十种药物里面，有八种是大分子药物。但大分子生物药的生产和研发技术门槛都比较高，从研发到商业化生产涉及几十个学科的专业知识，再加上在国内生产设备和原辅料的国产化程度较低，导致成本激增，药品价格也居高不下。

国内CDMO行业增速显著

近年来，随着药品研发难度提升，专业化分工越来越细，许多制药头部企业和有产品特色的小公司，开始倾向于研发生产委托外包，从而加快新产品上市，节约成本，这带来了CDMO市场的崛起。

数据统计，目前全球有600多家CDMO企业，预计全球CDMO市场规模将从2018年的987亿美元增长到2025年的1577亿美元，远超制药行业中的化学药、生物药等增长速度。

▲有17栋生产设施及辅助设施的一期工程，已于2023年2月竣工投产 摄影：赵天宇

在中国，CDMO市场增速高于全球平均水平——这是因为，随着国家组织药品集中采购步入深水区，以仿制药为主的药企利润急剧缩水，药企开始转向创新药领域，CDMO业务在释放产能的同时可以链接创新药市场，扩大企业的成长空间，所以一些曾经是甲方企业，也逐渐转型成为CDMO乙方企业，这在客观上促进了CDMO企业的发展。诞生了诸如凯莱英、博腾股份、九洲药业、昭衍新药等规模化CDMO企业。

建设一个体量足够大的CDMO平台，是创新药降本增效的关键。国内CDMO平台和企业大多分布在长三角、珠三角等地，作为国际科技创新中心的北京，创新药数量在国内处于领先地位，但规模化生产能力的不足，亦造成了不少优秀品种外流，成为制约北京生物医药产业高质量发展的重要因素之一。

助力北京生物医药产业优化

经过多年发展，北京初步形成了“一南一北、各具特色”的生物医药产业空间布局，这其中的“南”指的就是高端产业制造基地。在北京市科委、中关村管委会和北京经济技术开发区政府的大力支持下，2020年6月，由昭衍生物投建的“北京亦昭生物医药中试研发生产基地”正式开工建设。

基地分三期实施。经过2年多的努力，建筑面积14.25万平方米，规划有17栋生产设施及辅助设施的一期工程，已于2023年2月竣工投产，首批10条2000L规模原液生产线已投入使用。

生产线自上而下分为三层：三层是原液生产的第一步，分布着培养细胞的细胞发酵车间；二层主要是对蛋白质进行提纯的纯化车间；一层则是对生产出的原液进行制剂灌装的制剂车间。采用定制化的空间布局按照生产工艺流程进行设计，并利用穿墙管道进行产品运输，在显著提升生产效率的同时，严格把控生产质量、降低污染风险。

▲媒体记者参观基地生产车间和生产线 摄影：段大卫

一期工程只是基地的一部分，据基地相关负责人介绍，园区全部达产后，将具备十万升规模的生产能力，成为目前国内单园生产能力最大的生物药CDMO服务基地。未来项目还将建设基因治疗、细胞治疗、原核药物等大分子产品生产线，以及相应的冻干、水针、预充针高端制剂线，并配备工艺开发、质量检测实验室。这将极大弥补北京创新药规模化生产的短板，彻底改变北京生物医药产业“研发强、生产弱”的现状。

另一方面，随着基地产能的逐渐扩大，其将能够为更多国内药企、特别是初创和中小型企业提供优质生产服务。这将极大促进北方地区国产创新药产业发展，更好服务人民群众生命健康，助力北京生物医药产业集群的整体优化。

出品：科普中央厨房

监制：北京科技报 | 北科传媒

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关键词： 生产能力 生物技术 生产基地

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